네트린

Jan 13, 2024

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측정항목 세부정보

Netrin-1은 종양 메커니즘으로 암에서 상향 조절됩니다1. 여기에서 우리는 인간 자궁내막 암종(EC)의 대다수에서 네트린-1 상향 조절을 설명하고 항-네트린-1 항체(NP137)를 사용한 네트린-1 차단이 EC 마우스 모델에서 종양 진행을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 입증합니다. 다음으로 우리는 진행성 EC 환자 14명으로 구성된 1상 시험에서 동종 최초의 단일 제제인 NP137의 효능을 조사했습니다. 최선의 반응으로 우리는 RECIST v.1.1에서 8개의 안정 질환(14개 중 8개, 57.1%)과 1개의 객관적 반응을 관찰했습니다(부분 반응, 14개 중 1개(7.1%), 6주 이상에서 표적 병변의 51.16% 감소) 이후 6개월 동안 54.65% 감소). NP137 작용 메커니즘을 평가하기 위해 마우스 종양 유전자 프로파일링을 수행했으며, 세포 사멸 유도 외에도 NP137이 상피에서 중간엽으로의 전환(EMT)을 억제한다는 사실도 관찰했습니다. NP137 시험에서 EC 환자의 치료 전 및 치료 중 생검 쌍에 대해 대량 RNA 시퀀싱(RNA-seq), 공간 전사체학 및 단일 세포 RNA-seq를 수행함으로써 우리는 종양 EMT의 순 감소를 확인했습니다. 이는 면역 침윤의 변화와 암세포와 종양 미세환경 사이의 상호작용 증가와 관련이 있었습니다. 현재 표준 치료에 대한 저항에서 EMT의 중요성을 고려하여2 EC 마우스 모델에서 NP137과 카보플라틴-파클리탁셀의 조합이 카보플라틴-파클리탁셀 단독보다 성능이 우수하다는 것을 보여줍니다. 우리의 결과는 네트린-1 차단이 종양 축소와 EMT 억제를 모두 유발하는 임상 전략으로 확인되어 잠재적으로 표준 치료법에 대한 내성을 완화시킵니다.

Netrin-1은 신경 경로 탐색, 혈관 신생 및 세포 생존에 중요한 역할을 하는 배아에서 분비되는 라미닌 관련 당단백질입니다1,3,4. 주로 배아 발생 중에 발현되는 Netrin-1은 인간 신생물의 상당 부분에서 암세포와 종양 미세환경 모두에서 재발현되는 것으로 나타났습니다1,5. 특히 이는 염증 관련 대장암6,7, 전이성 유방암8, 폐암9, 신경모세포종10, 림프종11 및 흑색종12에서 발생하는 것으로 나타났습니다. 이러한 질병을 모방한 전임상 모델에서 네트린-1과 그 수용체 사이의 간섭은 암세포 사멸을 유발하고 종양 성장 억제를 유도하기에 충분했습니다. 이러한 발견을 바탕으로 네트린-1을 중화하고 네트린-1-UNC5B 상호작용을 차단하는 단클론 항체(mAb)인 NP137이 개발되었으며13 1상 시험에서 진행성 고형 종양 환자를 대상으로 예비 안전성 및 유효성 평가를 받았습니다(NCT02977195). ). 용량 증량 단계 동안 부인과 사례에서 관찰된 일부 객관적인 반응으로 인해, 자궁내막 종양이 있는 환자에서 시험의 연장 단계가 강화되었습니다. 중개 연구를 위해 치료 전후에 필수 생검을 실시하는 특정 코호트도 확립되었습니다. 이 임상시험의 예비 데이터는 2019 ESMO 회의14에서 공개되었지만 임상시험은 여전히 ​​진행 중이며 환자는 계속 치료를 받고 있으며 최종 분석 후 결과가 완전히 보고될 것입니다. 이 기사에서 우리는 자궁내막암 환자를 포함한 1상 연구와 병행하여 생성된 번역 데이터를 보고하고 NP137이 종양 세포 수를 감소시킬 뿐만 아니라 상피에서 중간엽으로의 전이를 억제함을 입증하는 일련의 전임상 및 생검 데이터를 제공합니다. EMT) 기능은 궁극적으로 화학요법에 대한 종양 민감도를 증가시킵니다.

우리는 72 개의 인간 자궁 내막 종양 집단에서 역전사 (RT-qPCR)를 이용한 정량적 PCR로 netrin-1 발현을 분석했습니다 (보충 표 1a). 확장 데이터 그림 1a에서 볼 수 있듯이 netrin-1은 등급이나 하위 유형의 특별한 변화 없이 자궁내막 선암종(EC)에서 크게 상향 조절됩니다(확장 데이터 그림 1b,c). 주요 수용체인 UNC5B는 정상 자궁내막보다 종양 조직에서 더 많이 발현되는 것으로 밝혀졌으며(확장 데이터 그림 1a-c), 또 다른 네트린-1 수용체인 DCC는 정상 자궁내막암이나 자궁내막암에서는 발현되지 않습니다. Netrin-1 (및 UNC5B) 양성은 면역 조직 화학 (IHC)을 통해 대부분의 자궁 내막 종양에서 모니터링되었습니다 (확장 데이터 그림 1d).